Skotten Murray segrade på Flushing Meadows 2012, men har efter segdragna skadebekymmer de senaste åren rasat till plats 129 på herrarnas världsrankning.
Clijsters har vunnit US Open tre gånger – 2005, 2009 och 2010. Den andra titeln tog belgiskan just som ett wildcard, efter ett långt uppehåll då hon blev mamma och inte spelade en grand slam-turnering på två och ett halvt år. Nyligen gjorde 37-åringen comeback för andra gången, efter att ha varit borta från tenniseliten i sju år.
US Open blir den första grand slam-turneringen efter coronauppehållet.